1961. a. loodi Dr. Fr. R. Kreutzwaldi Memoriaalmuuseumis (asutatud 1941.a.) Võru kodulooline fond, kuhu hakati talletama Võrumaaga seotud materjale: esemeid, dokumente, fotosid.
23. novembril 1966.a. loodi toonase kultuuriministri käskkirjaga Kreutzwaldi Memoriaalmuuseumi kodulooline filiaal Võru Koduloomuuseum. Filiaali oli lihtsam luua, piisas kultuuriministri käskkirjast, iseseisva muuseumi loomiseks oleks olnud vaja otsust ministrite nõukogu tasemel. Omaette muuseumi rajamist takistas ka asjaolu, et olemas oli 1955. a. loodud Valga Rajoonidevaheline Koduloomuuseum, mille ülesandeks oli koguda ka Võrumaa materjale. Võru Koduloomuuseumi asus tööle kaks teaduslikku töötajat, kes lisaks tavapärasele muuseumitööle korraldasid koos TA Ajalooinstituudiga rea arheoloogilisi kaevamisi Tamula kaldal Roosisaarel, Villakülas, Kääpal, Põlgastes ja Tabinas.
Peagi ei mahtunud täienenud fondid enam memoriaalmuuseumi hoidlasse. 10. veebruaril 1983. a. avati pärast pikki aastaid kestnud pingelist ehitustööd pidulikult Võru Koduloomuuseum, mis ehitati kunagise Krümmeri kooli pargiallee poolsele vundamendiosale. Siin asunud Võru üks vanemaid, suuremaid ja nägusamaid kivihooneid, milles töötas aastail 1832 – 1866 Liivimaal tuntud Heinrich Krümmeri poeglaste eraõppeasutus, lammutati 1960.- 70. aastatel. Esimese järguna oli juba valminud Tartu ja Kreutzwaldi tänavate poolsele hooneosale Võru Spordikool. Võru Koduloomuuseumi maja oli toona esimene spetsiaalselt muuseumi jaoks projekteeritud hoone, üldpindala 1100 m².
Võru Koduloomuuseumi hoone avamisel 10. veebruaril 1983. aastal kõneleb muuseumi direktor Aleksander Krull
Muuseumi avati näitustega “Võrumaa tööstus ja põllumajandus” ning “Eesti rahvarõivad”, mille koostas Eesti Rahva Muuseum. Esimene osa püsinäitusest valmis 1984. a., mil tähistati Võru linna 200. juubelit, lõplikult valminud püsinäitus (teostus Kunstikombinaat ARS) Võrumaa ajaloost avati 7. veebruaril 1985. a. Püsinäitus teostati toonaseid ettekirjutusi arvestades. Sisu on tulnud uuendada, ent arsilik kujundus on täna juba ise muutumas eesti kujunduskunsti tutvustavaks ajalooliseks vaatamisväärsuseks.
1992. a. algas hoogne kogumistöö 20. sajandit puudutava ekspositsiooniosa uuendamiseks ja kaasajastamiseks. Uuendatud fondinäitustel tutvustati Eesti Vabariigi ajalugu aastatel 1918 – 1940, Võrumaa osa taasiseseisvumisel. Järgides ja säilitades olemasolevat kujundust reeksponeeriti püsinäituse Vabadussõda, Võrumaa kultuurielu 1920-1940, II maailmasõda ja metsavendlust Võrumaal käsitlevad püsinäituse osad.
2017 uuendati ekspositsiooniosa muinasajast kuni 18. sajandini (tekstide autor Anti Lillak), kajastuse leidis Vaba-Sõltumatu Noortekolonni nr. 1 tegevus (tekstide autor Arnold Unt). Seoses Vana-Võrumaa suitsusaunakombestiku kandmisega UNESCO vaimse kultuuripärandi esindusnimekirja, lisati ekspositsiooni traditsiooni tutvustav väljapanek ja suitsusauna makett. Uute teemadena on valminud võru keele kujunemislugu ja Vana-Võromaa kihelkondade rahvarõivaid tutvustavad väljapanekud. Uute leidude ja käsitlustega on täiendatud metsavendlust tutvustav väljapanek (palkhoonest leitud püssipeidik, Määritsa talu lahingukoha arheoloogiliste väljakaevamiste leiud jm (autor A. Unt). Projekti „Kunstnikud kogudes“ käigus valmis 2018 väljapanek „Vaba aeg ja meelelahutus Võrumaal 1920-30“ koostöös kunstnik Marge Monkoga. Täienduseks püsiekspositsioonile on muuseumisaalis perioodiliselt vahelduvad väljapanekud muuseumikogude baasil.
Muuseumimajas tegutseb ka kunstigalerii. Laia temaatikaga vahetuvad näitused toovad galeriisse kunstisõpru üle Eestimaa. Muuseum pakub mitmeid haridusprogramme ja tegevustunde nii lasteaialastele kui ka kooliõpilastele. 2024. a. külastas Vana-Võromaa Kultuurikoda 6880 inimest, eksponeeriti 17 näitust ja väljapanekut. Muuseumi haridusprogrammides osales 2792 õpilast.
Eri aegadel on muuseum kandnud erinevaid nimesid. 1961. aastal moodustati Dr. Fr. R. Kreutzwaldi Memoriaalmuuseumis Aleksander Krulli eestvedamisel kodulooline kogu, millest 1966. a sai filiaal – Võru Koduloomuuseum. 1994. aastal muudeti nimi Võrumaa Muuseumiks. Aastatel 2013 kuni 2025 kandis muuseum Vana-Võromaa Kultuurikoja nime. 8. maist 2025 on kasutusel taas Võrumaa Muuseumi nimi.
1. jaanuarist 2015 on asutus osa Võru Instituudi muuseumiosakonnast ehk Vana-Võromaa muuseumidest. Tegemist on Võru Instituudi struktuuriüksusega ja riigimuuseumiga muuseumiseaduse tähenduses. Osakonda kuuluvad veel Dr. Fr. R. Kreutzwaldi Memoriaalmuuseum, Mõniste Talurahvamuuseum ja Karilatsi Vabaõhumuuseum.